Trial design and settings

Lo studio Statins in the elderly (SITE) è uno studio clinico randomizzato multicentrico comparativo di follow-up di 3 anni condotto in due gruppi paralleli in ambulatori di cure primarie. Il nostro obiettivo è quello di condurre uno studio controllato randomizzato che sia rappresentativo delle normali condizioni di cura. Il nostro studio è condotto in pratiche generali in Francia e i criteri di ammissibilità sono limitati, oltre ai requisiti normativi, all’età e al trattamento con statine ai fini della prevenzione primaria.

Tutti i medici generici che lavorano nei centri di assistenza primaria in Francia possono iscrivere i pazienti allo studio. Devono solo utilizzare dispositivi informatici per completare i moduli elettronici di report del caso (e-CRF) durante il follow-up del paziente.

Criteri di eleggibilità

La popolazione in studio è costituita da pazienti di età pari o superiore a 75 anni che non hanno anamnesi di malattia CV e che sono in trattamento con una statina e visitano regolarmente il medico di riferimento in Francia. I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri sono ammissibili per l ” inclusione: persone di età compresa tra 75 anni e più anziani che sono stati trattati con statine per almeno 1 anno per la prevenzione primaria di eventi CV, e che danno il consenso informato. Possono essere inclusi pazienti con ipertensione e/o diabete mellito.

Sono esclusi i partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri: malattia patologica progressiva e aspettativa di vita di 3 mesi o meno, con diagnosi di demenza, affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote o doppia eterozigote nota, o incapaci di fornire il consenso informato.

Intervento

Nella strategia di cessazione delle statine, le statine vengono interrotte e ai pazienti viene chiesto di terminare il trattamento il giorno della randomizzazione. Nella strategia di confronto, i pazienti continuano il trattamento con statine alla dose abituale. La conformità con l’uso di statine è valutata dal questionario Morisky ad ogni visita.

Randomizzazione

La randomizzazione viene effettuata centralmente utilizzando l’e-CRF il giorno della visita per l’inclusione del partecipante, dopo che il partecipante ha firmato il modulo di consenso. I partecipanti sono considerati arruolati nello studio quando randomizzati.

La randomizzazione è sbilanciata, con un 5:4 rapporto a favore del gruppo statin-continuation prendere in considerazione un rischio del 20% che i pazienti assegnati al gruppo statin continuation interrompano le statine dopo la randomizzazione per qualsiasi motivo (effetti collaterali, decisione del paziente, decisione del medico). La sequenza di allocazione è stata elaborata utilizzando numeri casuali generati al computer e non è stata stratificata. Per ridurre la prevedibilità di una sequenza casuale, abbiamo usato blocchi di dimensioni variabili. Un documento che descrive la procedura di randomizzazione è mantenuto riservato all’interno dell’Unità di epidemiologia clinica.

L’assunzione di statine o la sospensione delle statine non richiederanno alterazioni dei percorsi di cura usuali (incluso l’uso di qualsiasi farmaco) e questi continueranno in entrambi i bracci dello studio. I partecipanti al gruppo di sospensione delle statine che sperimentano un nuovo evento vascolare saranno autorizzati a riavviare le statine a discrezione dello sperimentatore e secondo una buona pratica clinica.

Outcome measures

Endpoint economici

Il rapporto costo-efficacia della strategia di cessazione delle statine rispetto alla continuazione delle statine sarà stimato in base al costo incrementale per anno di vita corretto per la qualità (QALY) ottenuto a 36 mesi, dal punto di vista del sistema sanitario francese. QALYs sarà misurato utilizzando il questionario Euro-QOL a cinque dimensioni, a tre livelli (EQ-5D-3 L) al momento dell’inclusione e ad ogni visita di follow-up . Questo questionario è stato convalidato nella popolazione francese.

Le risorse e i costi sanitari saranno estratti dalla banca dati sanitaria amministrativa francese (Système National des Données de Santé, SNDS) mediante una procedura di fusione, gestita dal Fondo nazionale francese di assicurazione malattia e utilizzando i dati dello studio in LOCO. Il SNDS raccoglie tutti i dati sui rimborsi per il 98,8% della popolazione francese . L’orizzonte temporale dello studio (36 mesi) implica uno sconto dei costi e dei risultati. In conformità con le linee guida economiche metodologiche dell’Autorità sanitaria nazionale francese (Haute Autorité de Santé, HAS), applicheremo un tasso di sconto del 4%.

Dopo l’analisi costi-efficacia (CEA), l’analisi dell’impatto di bilancio (BIA) fornirà informazioni utili sulla sostenibilità della strategia di cessazione delle statine se fosse applicata all’intero sistema sanitario francese. Prenderà in considerazione i costi ambulatoriali, i costi ospedalieri, i costi medici e non medici indotti o evitati dall’arresto delle statine e tutte le implicazioni di bilancio relative ai cambiamenti nella gestione della salute e/o al miglioramento dello stato di salute. La differenza tra costi indotti ed evitati fornirà il beneficio netto al sistema sanitario dell’adozione diffusa della strategia di cessazione delle statine per la prevenzione primaria tra gli anziani in Francia.

Endpoint clinico principale

La mortalità complessiva sarà l’endpoint clinico primario. Poiché gli investigatori sono GPS, sono informati della morte dei loro pazienti e costituiranno quindi la fonte dei dati sulla mortalità in questo studio.

Endpoint secondari

Gli endpoint secondari sono:

  • QOL punteggio misurato con la Scala di Qualità della Vita SF12, che è stato convalidato nelle persone anziane

  • l’Incidenza di eventi CV

  • Incidenza di non-eventi CV (diabete mellito e disturbi cognitivi)

Timeline e reclutamento

Questo studio si avvale della rete di ricerca di università francesi’ dipartimenti di cure primarie (Pcd). Ogni PCD nomina un medico coordinatore per area geografica per mobilitare i medici investigativi (486 attesi nello studio).

Il reclutamento di GPS in tutta la Francia massimizza la rappresentatività e limita l’impatto delle potenziali pratiche locali. La rappresentatività degli investigatori viene documentata raccogliendo dati sui loro profili sociodemografici, attività e formazione.

I pazienti vengono reclutati attraverso consultazioni per un periodo di 36 mesi. Sono stati segnalati pazienti eleggibili non inclusi nello studio, insieme al motivo della non inclusione.

Conduzione della ricerca

I pazienti vengono avvicinati e sottoposti a screening tramite GPS durante la loro visita medica abituale o durante il rinnovo del loro farmaco. I pazienti vengono prima pre-inclusi con il loro medico di riferimento, e poi dopo un tempo di riflessione (che può essere di pochi minuti a giorni o mesi fino alla visita successiva), firmano il modulo di consenso con il medico di famiglia e sono randomizzati ad una delle due strategie. Nel modulo di consenso, ai partecipanti viene chiesto se accettano di utilizzare i loro dati se scelgono di ritirarsi dalla sperimentazione. Ai partecipanti viene anche chiesto il permesso per il team di ricerca di condividere i dati rilevanti con le persone delle Università che partecipano alla ricerca o dalle autorità di regolamentazione, se del caso. Questo studio non comporta la raccolta di campioni biologici per la conservazione. La tabella 1 delinea le diverse fasi dello studio e della raccolta dei dati.

Tabella 1 struttura del SITO studio

la dimensione del Campione

Secondo i dati dell’Istituto Nazionale francese di Statistica e Studi Economici (Institut National de la Statistique et des Études Économiques, INSEE), in la popolazione francese, in età di 75 anni o più anziani, si assume che la mortalità a 3 anni in entrambi i gruppi di studio è del 15%.

La dimensione del campione del SITO è stata calcolata per ottenere il 90% di potenza nel mostrare la non inferiorità della cessazione delle statine rispetto alla continuazione delle statine, assumendo un 2.5% di rischio α unilaterale e un margine di non inferiorità del 5% della differenza tra i gruppi nella mortalità complessiva a 3 anni dopo la randomizzazione (nQuery Advisor software, v. 7.0). Un margine di non inferiorità del 5% è abbastanza comunemente riportato in letteratura, ma il follow-up a 3 anni non lo è. Ciò produce un margine annuale di non inferiorità di solo l ‘ 1,7%, che riteniamo sarebbe abbastanza accettabile per la comunità scientifica. Non abbiamo a che fare con test multipli, in quanto le analisi costo-efficacia non richiedono test statistici .

Assumiamo anche che il 20% degli individui randomizzati al gruppo statina-continuazione possa interrompere spontaneamente il trattamento durante il follow-up. Pertanto, per garantire il potere statistico del 90% nell’analisi sotto-trattamento, è stato deciso di includere il 20% in più di individui nel gruppo di continuazione delle statine. In totale, 2430 individui saranno arruolati nello studio del SITO, inclusi 1080 nel gruppo di cessazione delle statine e 1350 nel gruppo di continuazione delle statine.

Gestione dei dati

L’e-CRF è lo strumento principale di raccolta dei dati per lo studio. Le informazioni mediche per i singoli partecipanti ottenute a seguito di questo studio sono considerate riservate e la divulgazione a terzi è vietata. Gli e-CRF sono etichettati con un numero di prova univoco.

I moduli di consenso inviati agli Sponsor possono contenere identificatori del paziente ai fini del monitoraggio, come descritto nella valutazione del rischio dello studio. Tali informazioni saranno memorizzate in un archivio sicuro e bloccato. Il monitoraggio viene effettuato principalmente tramite e-CRF e per telefono. Tuttavia, il monitoraggio in loco viene eseguito dopo il follow-up di 3 mesi e dopo l’ultimo follow-up in ciascuno dei siti di reclutamento. Il controllo può essere richiesto dallo Sponsor o dalle autorità francesi (ANSM) e il processo è indipendente dagli investigatori e dallo Sponsor.

Metodologia statistica

Nell’analisi di non inferiorità, sarà stimato l’intervallo di confidenza bilaterale del 95% (IC) per la differenza tra gruppi nel tasso di mortalità a 3 anni. Considerando la variazione < 5% come clinicamente non significativa, considereremo la non inferiorità dimostrata solo se il limite superiore del 95% IC della differenza di mortalità a 3 anni tra i due gruppi è < 5%. Questa analisi verrà eseguita principalmente secondo un principio di sottotrattamento. Formalmente, i pazienti che non ricevono il trattamento di prova come previsto nel protocollo saranno esclusi dall’analisi. Verrà eseguita anche un’analisi intention-to-treat con l’obiettivo di mantenere l’effetto iniziale della randomizzazione. La strategia “missing = failure” (fallimento definito come morte) verrà utilizzata nell’analisi di non inferiorità.

Le analisi cliniche secondarie saranno condotte secondo il principio intention-to-treat: tutti i pazienti randomizzati saranno analizzati nel gruppo in cui sono stati inizialmente randomizzati e tutti i loro dati saranno utilizzati indipendentemente da eventuali cambiamenti di trattamento durante lo studio. Poiché l’analisi economica non si basa su test statistici, non è necessario alcun aggiustamento del livello α per affrontare confronti multipli. In tutte le analisi, p < 0.05 sarà preso per indicare la significatività statistica. Un gruppo statistico analizzerà tutti i dati indipendentemente dallo sperimentatore.

Anche l’analisi economica sarà condotta secondo il principio intention-to-treat. In primo luogo, verrà calcolata la stima puntuale del rapporto costo/utilità incrementale e del suo bootstrap 95% CI. Valuteremo quindi il beneficio monetario netto incrementale (INMB) corretto per i potenziali fattori confondenti (aderenza alle statine al basale, durata del trattamento e dosaggio particolare delle statine) utilizzando più modelli di regressione lineare. Verranno quindi tracciate le curve di accettabilità. Il valore delle informazioni sarà anche esaminato secondo i principi proposti da Claxton .

Sicurezza e segnalazione di eventi avversi

Gli eventi avversi attesi durante questa ricerca sono principalmente quelli correlati all’età della popolazione in studio, come eventi CV, diabete mellito e/o sue complicanze, disturbi cognitivi e demenza, cadute, tumori, decessi ed effetti avversi delle terapie concomitanti. Dato che un gruppo di pazienti continuerà ad usare le statine, sono attese anche le reazioni avverse elencate nei riassunti delle caratteristiche del prodotto.

L’unità Sponsor incaricata della sicurezza e della vigilanza deve essere immediatamente informata di eventuali eventi avversi gravi (SAE), indipendentemente dal fatto che siano attesi o imprevisti, tramite l’eCRF. Ciò garantisce un monitoraggio continuo della sicurezza dei pazienti inclusi durante tutto lo studio. Inoltre, le valutazioni annuali di sicurezza saranno condotte dall’unità di sicurezza e vigilanza dello Sponsor, con particolare attenzione alla morbilità CV e alla mortalità per tutte le cause in entrambi i gruppi. Il Data Safety Monitoring Board (DSMB) dello studio si riunirà quando il 50% dei pazienti raggiungerà 12 e 24 mesi di follow-up. Non abbiamo previsto criteri in base ai quali la sperimentazione potrebbe essere interrotta, ma il consiglio del DSMB potrebbe essere sollecitato in caso di problemi di sicurezza imprevisti o nuove informazioni. Inoltre, tutti gli eventi CV saranno convalidati da un comitato di valutazione esterno, che comprende un cardiologo, un neurologo e uno specialista medico interno e geriatrico.

L’unità di sicurezza e vigilanza dello Sponsor deve comunicare tempestivamente reazioni avverse gravi impreviste (SUSAR) e nuove informazioni nella ricerca in conformità con le normative vigenti:

  • All’Agenzia nazionale francese per la sicurezza dei medicinali e dei prodotti sanitari (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM)).

  • Al comitato etico della ricerca (Comité de Protection des Personnes (CPP)). Il comitato garantirà, se necessario, che i partecipanti alla ricerca siano stati informati degli effetti collaterali e confermino il loro consenso.

Alla data dell’anniversario della prima inclusione, l’unità di sicurezza e vigilanza prepara una relazione annuale sulla sicurezza che include:

  • Un elenco di gravi effetti collaterali della ricerca

  • Un’analisi concisa e critica della sicurezza dei partecipanti alla ricerca

Questo rapporto viene inviato all’ANSM e al CPP entro 60 giorni dalla data dell’anniversario della prima inclusione.

Trial management

Il comitato scientifico (SC) è composto dal coordinatore investigatore, rappresentanti Sponsor, farmacista, statistico, medico di medicina generale, cardiologo e geriatria ed esperti del settore. La frequenza della riunione SC è almeno una volta all’anno, se necessario durante la ricerca. La SC fornisce una supervisione generale dello studio; assicurerà che lo studio sia condotto in modo appropriato, scientificamente, clinicamente ed eticamente. Il SC è l’organo esecutivo decisionale per tutte le questioni relative all’implementazione o al follow-up dello studio.

Il DSMB è composto da sei esperti esterni esperti nel campo della medicina generale, cardiologia, medicina geriatrica, metodologia e farmacia, e sono tutti nominati dallo Sponsor dello studio. Il DSMB è un consiglio consultivo per la SC e lo Sponsor. Monitora le principali misure di sicurezza ed efficacia dei risultati e lo svolgimento generale dello studio, con l’obiettivo di proteggere la sicurezza e gli interessi dei partecipanti. Il DSMB si riunirà quando il 50% dei partecipanti raggiungerà 12 e 24 mesi di follow-up.

Le attività quotidiane sono supervisionate da un team di coordinamento del progetto che si riunisce ogni 3 mesi e fa riferimento al SC. I comitati di convalida degli eventi saranno incaricati di convalidare gli eventi neurovascolari e cardiovascolari che si verificano durante il corso dello studio. Questo comitato si riunirà per convalidare gli eventi clinici prima della riunione del DSMB per garantire che i risultati forniti al DSMB siano consolidati.

Registrazione di prova

Questa ricerca è stata registrata con ClinicalTrials.gov sotto il numero NCT02547883.

Emendamento

Per estendere le inclusioni, il protocollo è stato modificato a marzo 2019 per includere anche i pazienti dei reparti ospedalieri.

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