試験の設計と設定

高齢者(サイト)研究におけるスタチンは、外来プライマリケアオフィスで二つの並列グループで実施されている3年間のフォローアップ、オープンラベル、比較マルチセンター無作為化臨床試験です。 私たちの目的は、通常のケア条件を代表する無作為化比較試験を実施することです。 私たちの研究はフランスの一般的な慣行で実施されており、適格性基準は、規制要件を除いて、一次予防の目的でスタチンによる年齢および治療に限定されています。

フランスのプライマリケアセンターで働くすべての一般開業医(GPs)は、研究に患者を登録することができます。 彼らは、患者のフォローアップ中に電子症例報告フォーム(e-CRF)を完了するために情報学デバイスを使用するだけでよい。

適格基準

研究集団は、CV病の既往がなく、スタチンで治療され、フランスで定期的に被紹介者GPを訪問している75歳以上の患者で構成されています。 以下の基準を満たす参加者は、CVイベントの一次予防のために少なくとも1年間スタチンで治療された75歳以上の人々、およびインフォームドコンセントを 高血圧および/または真性糖尿病を有する患者を含むことができる。

以下のいずれかの基準を満たす参加者は除外されます:進行性の病的疾患および3ヶ月以下の平均余命、認知症と診断された、既知のホモ接合または二重ヘテロ接合家族性高コレステロール血症に罹患している、またはインフォームドコンセントを提供することができない。

介入

スタチン停止戦略では、スタチンは停止し、患者は無作為化の日に治療を終了するように求められます。 比較戦略では、患者はスタチン治療を通常の投与量で継続する。 スタチンの使用の遵守は、各訪問時にMoriskyアンケートによって評価されます。

ランダム化

ランダム化は、参加者が同意書に署名した後、参加者を含めるための訪問日にe-CRFを使用して集中的に実行されています。 無作為化された場合、参加者は試験に登録されているとみなされます。

ランダム化はアンバランスで、5:4スタチン継続群に割り当てられた患者が何らかの理由(副作用、患者の決定、医師の決定)のために無作為化後にスタチンを停止する20%のリスクを考慮 割り当てシーケンスはコンピュータで生成された乱数を使用して精緻化され、層別化されませんでした。 ランダムシーケンスの予測可能性を減らすために、サイズの異なるブロックを使用しました。 ランダム化手順を記述した文書は、臨床疫学ユニット内で機密に保たれています。

スタチンの摂取またはスタチンの中止は、通常のケア経路の変更(任意の薬物の使用を含む)を必要とせず、これらは両方の試験群で継続する。 新しい血管イベントを経験するスタチン中止グループの参加者は、研究者の裁量で、良好な臨床実践に従ってスタチンを再起動することが許可される。

アウトカム対策

経済的エンドポイント

フランスの医療システムの観点から、スタチンの継続と比較したスタチン停止戦略の費用対効果は、36ヶ月で得られた品質調整後寿命(QALY)あたりの増分コストに基づいて推定される。 QALYsは、包含時および各フォローアップ訪問時にEuro-QOL五次元、三レベル(EQ-5D-3L)アンケートを使用して測定されます。 このアンケートは、フランスの人口で検証されています。

医療資源と費用は、フランス国民健康保険基金が運営し、サイトトライアルのデータを使用して、フランスの行政医療データベース(Système National des Données de Santé、SNDS)から抽出される。 SNDSは、フランスの人口の98.8%のすべての償還データを収集します。 研究の期間(36ヶ月)は、コストと成果の割引を意味します。 フランスの国民保健機関(Haute Autorité de Santé、HAS)の方法論的経済ガイドラインに従って、4%の割引率が適用されます。

費用対効果分析(CEA)に続いて、予算影響分析(BIA)は、フランスの医療システム全体に適用された場合、スタチン停止戦略の持続可能性に関する有用な情報 外来費用、病院費用、スタチンの停止によって誘発または回避された医療費および非医療費、および健康管理および/または健康状態の改善の変化に関 誘発されたコストと回避されたコストの差は、フランスの高齢者の一次予防のためのスタチン停止戦略の広範な採用の医療システムに純利益を提

主要な臨床評価項目

全体の死亡率が主要な臨床評価項目になります。 研究者はGPsであるため、患者の死亡について知らされているため、この試験では死亡率データのソースとなります。

セカンダリエンドポイント

セカンダリエンドポイントは次のとおりです:

  • 高齢者で検証されている生活の質スケールSF12によって測定されたQOLスコア

  • CVイベントの発生率

  • 非CVイベント(糖尿病および認知障害)の発生率)

タイムラインと募集

この研究は、フランスの大学のプライマリケア部門(PCDs)の研究ネットワークを採用しています。 各PCDは、調査医師を動員するために地理的領域ごとに調整医師を任命する(研究で期待される486)。

フランス全土のGPsの採用は、代表性を最大化し、潜在的な地元の慣行の影響を制限します。 研究者の代表性は、彼らの社会統計学的プロファイル、活動、および訓練に関するデータを収集することによって文書化されている。

患者は36ヶ月の期間にわたって相談を通じて募集されています。 研究に含まれていない適格な患者は、非包含の理由とともに報告されている。

研究の実施

患者は、通常の医療訪問中または投薬の更新時にGPsによってアプローチされ、スクリーニングされます。 患者は最初に被指示者GPに事前に含まれ、その後、反射の時間(次の訪問まで数分から数日または数ヶ月であってもよい)の後、GPと同意書に署名し、二つの戦略のいずれかに無作為化される。 同意フォームでは、参加者が試験からの撤回を選択した場合、参加者はデータの使用に同意するかどうかを尋ねられます。 参加者はまた、研究チームが研究に参加している大学または関連する規制当局の人々と関連するデータを共有する許可を求められます。 この試験では、保管のために生物学的標本を収集することは含まれません。 表1は、研究とデータ収集のさまざまな段階を概説しています。

表1サイトのデザイン調査

サンプルサイズ

フランス国立統計経済研究所(Institut National de la Statistique et des Étudeséconomiques,INSEE)のデータによると、フランスの75歳以上の人口では、両方の研究グループの3年での死亡率は15%と仮定している。

サイトサンプルサイズは、スタチン継続と比較してスタチン停止の非劣等性を示すことで90%のパワーを達成するために計算され、2を仮定した。無作為化後3年における全死亡率における群間差の5%の一方的なαリスクおよび非劣性マージン(nQuery Advisor software、v.7.0)。 5%の非劣等マージンはかなり一般的に文献で報告されていますが、3年間のフォローアップはそうではありません。 これは、我々は科学界のために非常に受け入れられるだろうと思う唯一の1.7%の年間非劣等マージンをもたらします。 費用対効果分析では統計的なテストが必要ないため、複数のテストに対処する必要はありません。

また、スタチン継続群に無作為化された個体の20%が、フォローアップ中に自発的に治療を停止する可能性があると仮定します。 したがって、未治療分析における90%の統計的パワーを確保するために、スタチン継続群に20%以上の個体を含めることが決定された。 合計で、2430人がサイト研究に登録され、スタチン停止群で1080人、スタチン継続群で1350人が登録されます。

データ管理

e-CRFは、研究のための主要なデータ収集手段です。 この研究の結果として得られた個々の参加者の医療情報は機密とみなされ、第三者への開示は禁止されています。 E-Crfには、一意の試行番号が付いています。

スポンサーに送信された同意書には、治験リスク評価に記載されているように、モニタリングの目的で患者識別子が含まれている場合があります。 このような情報は、安全なロックされたストレージに保存されます。 監視は主にe-CRFと電話で行われます。 ただし、オンサイトモニタリングは、各採用サイトで3ヶ月のフォローアップ後および最後のフォローアップ後に実行されます。 監査は、スポンサーまたはフランス当局(ANSM)によって必要とされる場合があり、プロセスは、研究者およびスポンサーから独立しています。

統計的方法論

非劣等性分析では、3年死亡率の群間差に対する両側95%信頼区間(CI)を推定する。 臨床的に有意ではないとして<5%の変化を考慮すると、我々は、両群間の95%CIの3年死亡差の上限が<5%である場合にのみ示される非劣等性を考慮する。 この分析は、主に治療下の原則に従って実行されます。 正式には、プロトコルで計画されているように試験治療を受けていない患者は、分析から除外されます。 また、無作為化の初期効果を維持することを目的として、治療意図分析も実行されます。 “Missing=failure”戦略(失敗は死として定義されている)は、非劣等性分析で使用されます。

二次臨床分析は、intention-to-treatの原則に従って実施されます:すべての無作為化された患者は、最初に無作為化されたグループで分析され、研究中の最終的な治療 経済分析は統計的検定に基づいていないため、多重比較に対処するためにαレベルの調整は必要ありません。 すべての分析において、p<5 4 1 3>0である。05は統計的有意性を示すために取られる。 統計チームは、研究者とは独立してすべてのデータを分析します。

経済分析も意図的に処理する原則に従って行われる。 まず、増分コスト/効用比とそのブートストラップ95%CIのポイント推定値が計算されます。 次に、多重線形回帰モデルを使用して、潜在的な交絡因子(ベースライン、治療期間、および特定のスタチン投与量でスタチンへの付着)を調整した増分純金銭的便益(INMB)を推定する。 その後、受容性曲線がプロットされます。 情報の価値はまた、Claxtonによって提案された原則に従って検討される。

安全性および有害事象報告

本研究で期待される有害事象は、主にCVイベント、糖尿病および/またはその合併症、認知障害および認知症、転倒、癌、死亡、併用療法の悪影響など、研究集団の年齢に関連するものである。 あるグループの患者がスタチンを使用し続けることを考えると、製品特性の要約に記載されている有害反応も期待される。

セキュリティと警戒を担当するスポンサーユニットは、予想されるか予期されないかにかかわらず、eCRFを介して直ちに重篤な有害事象(SAEs)を通知しなけ これは試験中含まれている患者の安全の連続的な監視を保障する。 さらに、毎年の安全性評価は、両方のグループのCV罹患率と全原因死亡率に特に焦点を当てて、スポンサーのセキュリティと警戒ユニットによって実施され この研究のデータ安全監視委員会(DSMB)は、患者の50%が12ヶ月と24ヶ月のフォローアップに達すると会合します。 私たちは、試験が停止される可能性のある基準を予想していませんでしたが、予期しない安全上の問題や新しい情報が発生した場合には、DSMBのアドバ さらに、すべてのCVイベントは、心臓病専門医、神経科医、および内部および老人医療専門家を含む外部裁定委員会によって検証されます。

スポンサーのセキュリティ-警戒ユニットは、現在の規制に従って、重大な予期しない副作用(SUSARs)および研究における新しい情報を適時に伝達しなければな:

  • 医薬品および健康製品の安全のためのフランスの国立機関に、(Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé(ANSM))。

  • 研究倫理委員会(Comité de Protection des Personnes(CPP))に提出されました。 委員会は、必要に応じて、研究参加者が副作用について知らされたことを確認し、同意を確認します。

最初の包含の記念日に、セキュリティと警戒ユニットは、次のような年次安全報告書を作成します:

  • 研究の深刻な副作用のリスト

  • 研究参加者の安全性を簡潔かつ批判的に分析する

この報告書は、最初の包含の記念日から60日以内にANSMおよびCPPに送信されます。

試験管理

科学委員会(SC)は、調整研究者、スポンサー代表者、薬剤師、統計学者、一般開業医、心臓病専門医、老年医学、およびこの分野の専門家で構成されています。 SC会議の頻度は、研究中に必要に応じて少なくとも年に一度です。 SCは、試験の全体的な監督を提供します;それは研究が適切に行われることを保証します,科学的に,臨床的に、倫理的に. SCは、試験の実施またはフォローアップに関連するすべての問題の意思決定執行機関です。

DSMBは、一般診療、心臓病学、老年医学、方法論、薬局の分野における経験豊富な外部専門家6人で構成され、すべて試験スポンサーによって指名されます。 DSMBは、SCとスポンサーのための諮問委員会です。 これは、参加者の安全性と利益を保護することを目的として、主な安全性と有効性のアウトカム対策と試験の全体的な行動を監視します。 DSMBは、参加者の50%が12ヶ月と24ヶ月のフォローアップに達すると会合します。

日々の活動は、3ヶ月ごとに会合し、SCを参照するプロジェクト調整チームによって監督されています。 イベント検証委員会は、試験の過程で発生する神経血管および心血管イベントの検証を担当します。 この委員会は、DSMBに提供された結果が統合されていることを確認するために、DSMB会議の前に臨床イベントを検証するために会合します。

トライアル登録

この研究はに登録されていますClinicalTrials.gov 番号NCT02547883の下で。

改正

包含を拡張するために、プロトコルは2019年3月に改正され、病院部門の患者も含まれるようになった。

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