projektowanie i ustawienia badania

badanie statyn u osób starszych (w miejscu) jest 3-letnim, otwartym, porównawczym wieloośrodkowym randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym w dwóch równoległych grupach w ambulatoryjnych biurach podstawowej opieki zdrowotnej. Naszym celem jest przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego badania, które jest reprezentatywne dla zwykłych warunków opieki. Nasze badanie jest prowadzone w ogólnych praktykach we Francji, a kryteria kwalifikowalności są ograniczone, oprócz wymogów regulacyjnych, do wieku i leczenia statynami w celu zapobiegania pierwotnemu.

wszyscy lekarze ogólni pracujący w ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej we Francji mogą zapisać pacjentów do badania. Muszą oni jedynie korzystać z urządzeń informatycznych do wypełniania formularzy elektronicznego raportu przypadku (E-CRF) podczas obserwacji pacjenta.

kryteria kwalifikowalności

badana populacja składa się z pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którzy nie chorują na choroby układu krążenia w wywiadzie i którzy są leczeni statyną i regularnie odwiedzają swojego lekarza pierwszego kontaktu we Francji. Uczestnicy spełniający następujące kryteria kwalifikują się do włączenia: osoby w wieku 75 lat i starsze, które były leczone statynami przez co najmniej 1 rok w celu pierwotnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych i które wyrażają świadomą zgodę. Pacjenci z nadciśnieniem i (lub) cukrzycą mogą być włączeni.

uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów są wykluczeni: postępująca choroba chorobowa i średnia długość życia wynosząca 3 miesiące lub mniej, ze zdiagnozowanym demencją, cierpiący na stwierdzoną homozygotyczną lub podwójną heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemię lub niezdolni do wyrażenia świadomej zgody.

interwencja

w strategii zaprzestania podawania statyny, statyny są zatrzymywane, a pacjenci proszeni są o zakończenie leczenia w dniu randomizacji. W strategii porównawczej pacjenci kontynuują leczenie statynami w zwykłej dawce. Zgodność ze stosowaniem statyn jest oceniana za pomocą kwestionariusza Morisky ’ ego podczas każdej wizyty.

randomizacja

randomizacja jest przeprowadzana centralnie z wykorzystaniem e-CRF w dniu wizyty w celu włączenia uczestnika, po podpisaniu przez uczestnika formularza zgody. Uczestnicy są uznawani za włączonych do badania, gdy są randomizowani.

randomizacja jest niezrównoważona, z 5:4 stosunek na korzyść grupy podtrzymującej statyny w celu uwzględnienia 20% ryzyka, że pacjenci przydzieleni do grupy podtrzymującej statyny zatrzymają statyny po randomizacji z dowolnego powodu (działania niepożądane, decyzja pacjenta, decyzja lekarza). Sekwencja alokacji została opracowana przy użyciu wygenerowanych komputerowo liczb losowych i nie była stratyfikowana. Aby zmniejszyć przewidywalność losowej sekwencji, użyliśmy bloków o różnej wielkości. Dokument opisujący procedurę randomizacji jest poufny w jednostce Epidemiologii klinicznej.

przyjmowanie statyn lub odstawienie statyn nie będzie wymagało zmiany zwykłych szlaków leczenia (w tym stosowania jakichkolwiek leków) i będą one kontynuowane w obu ramionach badania. Uczestnicy grupy odstawienia statyn, którzy doświadczą nowego zdarzenia naczyniowego, będą mogli ponownie uruchomić statyny według uznania badacza i zgodnie z dobrą praktyką kliniczną.

środki zaradcze

ekonomiczne punkty końcowe

opłacalność strategii zaprzestania stosowania statyn w porównaniu z kontynuacją statyn zostanie oszacowana na podstawie przyrostowego kosztu na rok życia skorygowanego o jakość (QALY) uzyskanego po 36 miesiącach, z punktu widzenia francuskiego systemu opieki zdrowotnej. QALYs będą mierzone za pomocą pięciowymiarowego, trzypoziomowego kwestionariusza Euro-QOL (EQ-5D-3 L) podczas włączenia i podczas każdej wizyty kontrolnej . Kwestionariusz ten został zatwierdzony w populacji francuskiej.

zasoby i koszty opieki zdrowotnej zostaną wyodrębnione z francuskiej administracyjnej bazy danych Opieki Zdrowotnej (Système National des Données de Santé, SNDS) w drodze procedury łączenia, prowadzonej przez francuski Narodowy Fundusz Ubezpieczeń Zdrowotnych i wykorzystującej dane z badania terenowego. SNDS gromadzi wszystkie dane refundacyjne dla 98,8% ludności Francji . Horyzont czasowy badania (36 miesięcy) oznacza dyskontowanie kosztów i wyników. Zgodnie z metodologicznymi wytycznymi ekonomicznymi francuskiego Narodowego Urzędu Zdrowia (Haute Autorité de Santé, HAS) zastosujemy stopę dyskontową w wysokości 4%.

po analizie opłacalności (cea) analiza wpływu na budżet (Bia) dostarczy użytecznych informacji na temat trwałości strategii zaprzestania stosowania statyn, jeśli zostanie ona zastosowana do całego francuskiego systemu opieki zdrowotnej. Weźmie pod uwagę koszty ambulatoryjne, koszty szpitalne, koszty medyczne i pozamedyczne wywołane lub uniknięte przez zatrzymanie statyn oraz wszelkie konsekwencje budżetowe związane ze zmianami w zarządzaniu zdrowiem i/lub poprawą stanu zdrowia. Różnica między kosztami wywołanymi i unikniętymi przyniesie korzyści netto systemowi opieki zdrowotnej dzięki powszechnemu przyjęciu strategii zaprzestania stosowania statyn w profilaktyce pierwotnej wśród osób starszych we Francji.

główny punkt końcowy kliniczny

całkowita śmiertelność będzie głównym punktem końcowym klinicznym. Ponieważ badacze są GPs, są informowani o śmierci swoich pacjentów i dlatego będą stanowić źródło danych o śmiertelności w tym badaniu.

drugorzędowe punkty końcowe

drugorzędowe punkty końcowe to:

  • wynik QOL mierzony skalą jakości życia SF12, która została zatwierdzona u osób starszych

  • częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych

  • częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego (cukrzyca i zaburzenia poznawcze)

harmonogram i Rekrutacja

to badanie wykorzystuje sieć badawczą departamentów podstawowej opieki zdrowotnej francuskich uniwersytetów (PCDs). Każda PCD wyznacza lekarza koordynującego według obszaru geograficznego, aby zmobilizować lekarzy prowadzących badania (486 spodziewanych w badaniu).

rekrutacja pracowników GPs w całej Francji maksymalizuje reprezentatywność i ogranicza wpływ potencjalnych praktyk lokalnych. Reprezentatywność badaczy jest dokumentowana poprzez zbieranie danych o ich profilach socjodemograficznych, aktywności i szkoleniu.

pacjenci są rekrutowani w drodze konsultacji trwających 36 miesięcy. Zgłaszano kwalifikujących się pacjentów, którzy nie zostali włączeni do badania, wraz z powodem niewłączenia.

prowadzenie badań

pacjenci są zgłaszani i badani przez GPs podczas zwykłej wizyty lekarskiej lub po odnowieniu leczenia. Pacjenci są najpierw wstępnie włączani do swojego lekarza pierwszego kontaktu, a następnie po czasie refleksji (może to być kilka minut do dni lub miesięcy do następnej wizyty) podpisują formularz zgody z lekarzem pierwszego kontaktu i są randomizowani do jednej z dwóch strategii. W formularzu zgody uczestnicy są pytani, czy wyrażają zgodę na wykorzystanie swoich danych, jeśli zdecydują się wycofać z badania. Uczestnicy proszeni są również o pozwolenie zespołowi badawczemu na udostępnianie odpowiednich danych osobom z uczelni biorących udział w badaniach lub z organów regulacyjnych, w stosownych przypadkach. Badanie to nie obejmuje zbierania próbek biologicznych do przechowywania. Tabela 1 przedstawia poszczególne etapy badania i gromadzenia danych.

Tabela 1 projekt badania terenu

wielkość próby

według danych francuskiego Narodowego Instytutu Statystyki i Studiów Ekonomicznych (Institut National de la Statistique et des Études Économiques, INSEE) w populacji francuskiej w wieku 75 lat lub starszych, Zakładamy, że śmiertelność w wieku 3 lat w obu badanych grupach wyniesie 15%.

wielkość próby w miejscu obliczono w celu osiągnięcia 90% mocy w wykazaniu równoważności zaprzestania statyn w porównaniu do kontynuacji statyn, zakładając 2.5% jednostronnego ryzyka α i margines równoważności wynoszący 5% różnicy między grupami w ogólnej śmiertelności po 3 latach od randomizacji (NQuery Advisor software, V.7. 0). 5% marginesu równoważności jest dość często opisywany w literaturze, ale 3-letni okres obserwacji nie jest. Daje to roczny margines równoważności wynoszący zaledwie 1,7%, co naszym zdaniem byłoby całkiem akceptowalne dla środowiska naukowego. Nie mamy do czynienia z wieloma testami, ponieważ analizy opłacalności nie wymagają badań statystycznych .

Zakładamy również, że 20% osób randomizowanych do grupy podtrzymującej statyny może spontanicznie przerwać leczenie podczas obserwacji. W związku z tym, aby zapewnić 90% mocy statystycznej w analizie niedostatecznie leczonej, zdecydowano o włączeniu 20% więcej osób do grupy podtrzymującej statyny. Łącznie do badania terenowego zostanie włączonych 2430 osób, w tym 1080 w grupie, w której wstrzymano podawanie statyn i 1350 w grupie, w której kontynuowano podawanie statyn.

zarządzanie danymi

e-CRF jest podstawowym instrumentem gromadzenia danych dla badania. Informacje medyczne dla poszczególnych uczestników uzyskane w wyniku tego badania są uważane za poufne, a ich ujawnianie osobom trzecim jest zabronione. E-CRF są oznaczone unikalnym numerem próbnym.

formularze zgody wysyłane do sponsorów mogą zawierać identyfikatory pacjentów w celu monitorowania, zgodnie z opisem w ocenie ryzyka badania. Takie informacje będą przechowywane w bezpiecznym, zablokowanym magazynie. Monitorowanie odbywa się głównie za pośrednictwem e-CRF i telefonicznie. Jednakże monitorowanie na miejscu jest przeprowadzane po 3-miesięcznej obserwacji i po ostatniej obserwacji w każdym z miejsc rekrutacji. Audyt może być wymagany przez sponsora lub władze francuskie (ANSM), a Proces jest niezależny od śledczych i sponsora.

metodologia statystyczna

w analizie równoważności zostanie oszacowany dwustronny 95% przedział ufności (CI) dla różnicy między grupami w 3-letnim wskaźniku śmiertelności. Biorąc pod uwagę, że zmiana < 5% jest klinicznie nieistotna, uznamy, że wykazano równoważność tylko wtedy, gdy górna granica CI wynosząca 95% 3-letniej różnicy śmiertelności pomiędzy tymi dwiema grupami wynosi < 5%. Analiza ta będzie przede wszystkim wykonywana zgodnie z zasadą niedostatecznego leczenia. Formalnie, pacjenci, którzy nie otrzymają leczenia zgodnie z planem zawartym w protokole, zostaną wykluczeni z analizy. Analiza intencji leczenia zostanie również przeprowadzona w celu utrzymania początkowego efektu randomizacji. Strategia „missing = failure” (niepowodzenie definiowane jako śmierć) zostanie wykorzystana w analizie non-inferiority.

wtórne analizy kliniczne będą prowadzone zgodnie z zasadą „intention-to-treat”: wszyscy randomizowani pacjenci będą analizowani w grupie, do której zostali początkowo randomizowani, a wszystkie ich dane zostaną wykorzystane niezależnie od ewentualnych zmian w leczeniu podczas badania. Ponieważ analiza ekonomiczna nie opiera się na testach statystycznych, nie jest konieczne dostosowanie poziomu α w celu radzenia sobie z wielokrotnymi porównaniami. We wszystkich analizach, p < 0.05 zostanie podjęta w celu wskazania istotności statystycznej. Zespół statystyczny analizuje wszystkie dane niezależnie od badacza.

analiza ekonomiczna zostanie również przeprowadzona zgodnie z zasadą intention-to-treat. Po pierwsze, zostanie obliczona szacunkowa wartość punktowa wskaźnika koszt/użyteczność przyrostowa i jego bootstrap 95% CI. Następnie oszacujemy przyrostową korzyść pieniężną netto (INMB) dostosowaną do potencjalnych czynników zakłócających (przestrzeganie statyn na początku, czas trwania leczenia i szczególne dawkowanie statyny) przy użyciu wielu modeli regresji liniowej. Krzywe akceptowalności zostaną następnie wykreślone. Wartość informacji będzie również badana zgodnie z zasadami zaproponowanymi przez Claxtona .

Bezpieczeństwo i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych

zdarzenia niepożądane, których oczekuje się podczas tych badań, dotyczą głównie wieku badanej populacji, takie jak zdarzenia sercowo-naczyniowe, cukrzyca i (lub) jej powikłania, zaburzenia poznawcze i otępienie, upadki, nowotwory, zgony i działania niepożądane towarzyszących terapii. Biorąc pod uwagę, że jedna grupa pacjentów będzie nadal stosować statyny, oczekuje się również działań niepożądanych wymienionych w charakterystyce produktu leczniczego.

jednostka sponsorująca odpowiedzialna za bezpieczeństwo i czujność musi być niezwłocznie informowana za pośrednictwem eCRF o wszelkich poważnych zdarzeniach niepożądanych (SAE), niezależnie od tego, czy są one spodziewane, czy nieoczekiwane. Zapewnia to ciągłe monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów włączonych do badania. Ponadto jednostka ds. bezpieczeństwa i czujności sponsora przeprowadzi coroczne oceny bezpieczeństwa, ze szczególnym uwzględnieniem zachorowalności na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności z dowolnej przyczyny w obu grupach. Rada ds. monitorowania bezpieczeństwa danych (Dsmb) badania zbierze się, gdy 50% pacjentów osiągnie 12 i 24 miesiące obserwacji. Nie przewidzieliśmy kryteriów, według których badanie może zostać przerwane, ale Rada DSMB mogłaby zostać poproszona w przypadku nieoczekiwanych problemów bezpieczeństwa lub nowych informacji. Ponadto wszystkie zdarzenia CV zostaną zatwierdzone przez zewnętrzną Komisję orzekającą, która obejmuje kardiologa, neurologa oraz specjalistę medycyny wewnętrznej i geriatrycznej.

Jednostka bezpieczeństwa i czujności sponsora musi w odpowiednim czasie przekazywać poważne nieoczekiwane działania niepożądane (Susar) i nowe informacje w badaniach zgodnie z obowiązującymi przepisami:

  • do francuskiej Narodowej Agencji ds. bezpieczeństwa leków i produktów zdrowotnych (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM)).

  • do komitetu etyki badań naukowych (Comité de Protection des Personnes, CPP). Komitet dopilnowuje, aby w razie potrzeby uczestnicy badań zostali poinformowani o skutkach ubocznych i potwierdzili swoją zgodę.

w dniu rocznicy pierwszego włączenia jednostka ochrony i czujności przygotowuje roczny raport bezpieczeństwa, w tym:

  • lista poważnych skutków ubocznych badań

  • zwięzła i krytyczna analiza bezpieczeństwa uczestników badań

sprawozdanie to jest przesyłane do ANSM i KPK w ciągu 60 dni od daty rocznicy pierwszego włączenia.

zarządzanie badaniami

Komitet Naukowy (SC) składa się z koordynującego badacza, przedstawicieli sponsora, farmaceuty, statystyka, lekarza ogólnego, kardiologa i Geriatrii oraz ekspertów w tej dziedzinie. Częstotliwość posiedzeń SC jest co najmniej raz w roku w zależności od potrzeb w trakcie badań. SC zapewnia ogólny nadzór nad badaniem; zapewni, że badanie zostanie przeprowadzone odpowiednio, naukowo, klinicznie i etycznie. SC jest organem wykonawczym podejmującym decyzje we wszystkich kwestiach związanych z wdrożeniem próbnym lub kontynuacją.

Dsmb składa się z sześciu doświadczonych ekspertów zewnętrznych w dziedzinie Praktyki Ogólnej, kardiologii, medycyny geriatrycznej, metodologii i farmacji, i wszyscy są nominowani przez Sponsora badania. DSMB jest radą konsultacyjną SC i sponsora. Monitoruje główne środki dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oraz ogólne prowadzenie badania, mając na celu ochronę bezpieczeństwa i interesów uczestników. Dsmb spotka się, gdy 50% uczestników osiągnie 12 i 24 miesięcy obserwacji.

codzienne działania są nadzorowane przez zespół koordynujący projekt, który spotyka się co 3 miesiące i odnosi się do SC. Komitety ds. walidacji zdarzeń będą odpowiedzialne za walidację zdarzeń neuronaczyniowych i sercowo-naczyniowych, które występują w trakcie badania. Komitet ten spotka się w celu zatwierdzenia zdarzeń klinicznych przed posiedzeniem DSMB, aby zapewnić skonsolidowanie wyników dostarczonych DSMB.

Rejestracja prób

to badanie zostało zarejestrowane z ClinicalTrials.gov pod numerem NCT02547883.

Zmiana

aby rozszerzyć inkluzje, protokół został zmieniony w marcu 2019 r., aby uwzględnić również pacjentów z oddziałów szpitalnych.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.